INTERFERÊNCIAS DA PROGRAMAÇÃO METABÓLICA NO DESENVOLVIMENTO DA OBESIDADE E SUAS COMORBIDADES

Resumo

Objetivo: Verificar as potenciais interferências da programação metabólica no desenvolvimento da obesidade e suas comorbidades. Método: Foram consultadas as bases de dados MEDLINE e LILACS, incluindo artigos publicados entre 2004-2014 nos idiomas Português, Inglês e Espanhol, utilizando-se os descritores fetal development, obesity, chronic disease. Resultados: Dos 19 artigos identificados, cinco foram excluídos. A busca das referências a partir dos 14 estudos analisados resultou na inclusão de 38 novos trabalhos. Conclusão: Há evidências de que a nutrição intrauterina e pós-natal e o estilo de vida podem interferir na programação da saúde e do risco futuro de obesidade e de doenças crônicas.

Descritores (Palavras-chave)

Desenvolvimento Fetal; Obesidade; Doença Crônica

Introdução

A prevalência de obesidade em crianças e adultos vem aumentando de modo exponencial nas últimas duas décadas, configurando-se como importante problema de saúde pública mundial¹, devido a sua associação com as comorbidades na infância e o aumento do risco de morte prematura em adultos². Essa condição sinaliza a necessidade de se priorizar a adoção de políticas públicas na prevenção do sobrepeso e da obesidade infantil, situação nutricional envolvida na gênese das doenças cardiovasculares¹.

As doenças cardiovasculares representam a principal causa de morbidade e mortalidade mundial e estão associadas ao processo da aterosclerose que pode começar na infância e se manifestar precocemente ao longo da vida. Fatores de risco como dislipidemia, hipertensão arterial, resistência à insulina, associados ou não à obesidade, aceleraram o processo aterosclerótico e aumentaram o risco de doenças cardiovasculares³. Portanto, a identificação precoce dos fatores de risco para o excesso de peso, suas comorbidades e o estabelecimento de medidas de prevenção primária são inquestionáveis para o controle desse grave problema de saude pública global⁴.

Estudos têm demonstrado os efeitos, da nutrição precoce e do estilo de vida na programação, em longo prazo, da saúde e do risco futuro de obesidade e doenças crônicas como diabetes mellitus tipo 2, hipertensão arterial e doenças cardiovasculares^5-7. Estes efeitos transgeracionais estão sendo explicados por mutações ao nível da maquinária epigenética e podem estabelecer associações plausíveis entre a nutrição intrauterina e pós-natal e o desenvolvimento de doenças crônicas não transmissíveis na vida adulta^8-10.

O fenômeno conhecido como “programação” refere-se a estímulos que, quando aplicados durante o primeiro momento da vida, podem gerar alterações permanentes que persistem ao longo da vida. Tal fenômeno não se limita apenas ao ambiente intraútero, mas se estende para a infância, onde os diferentes órgãos e sistemas continuam a adaptar-se aos diversos estímulos. Esse conceito foi descrito por David Baker, em 1986, e popularizado como uma hipótese de origem fetal das doenças no adulto, a qual se baseia no desenvolvimento da plasticidade onde um único genótipo pode originar diferentes fenótipos, influenciados por estímulos ambientais ou insultos intrauterinos. Tais adaptações têm o objetivo de preparar o feto para a vida extrauterina. Contudo, estas transformações podem não ser compatíveis com o ambiente externo, levando a um desequilíbrio que pode predispor ao maior risco de doenças na vida adulta^7,11. Assim, o objetivo desta revisão é verificar os conhecimentos sobre programação metabólica e suas potenciais interferências no desenvolvimento da obesidade e suas comorbidades precoces e tardias.

Método

Foram consultadas as bases de dados eletrônicas Medical Literature Analysis and Retrieval System Online (MEDLINE) e Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde (LILACS). A pesquisa incluiu artigos publicados entre 2004 e 2014 nos idiomas português, inglês e espanhol, utilizando os termos MESH (Medical Subject Headings): fetal development, obesity echronic disease, consultados no endereço eletrônico http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh.

A estratégia de busca adotada na base de dados MEDLINE/PUBMED foi: ((“Fetal Development”[Mesh]) AND “Obesity”[Mesh]) AND “Chronic Disease”[Mesh], enquanto na LILACS utilizou-se a estratégia: “Fetal Development” AND “Obesity” AND “Chronic Disease”. Foram identificados 19 artigos nas bases de dados, contudo, cinco foram excluídos devido ao período de publicação (anterior a 2004: N=03), ao idioma (francês: N=01) e ao tipo de estudo (experimental: N=01). Desta forma, foram incluídos 14 artigos, todos de revisão, sendo que 13 (92,9%) foram publicados na base de dados MEDLINE/PUBMED e um artigo (7,1%) na LILACS. A busca das referências a partir dos 14 estudos analisados resultou na inclusão de 38 novos artigos.

Resultados

A síntese dos artigos sobre programação metabólica e suas potenciais interferências no desenvolvimento da obesidade e suas comorbidades está descrita na Tabela 1.

Discussão

A nutrição durante a gravidez pode afetar o estado de saúde das gerações futuras e esses efeitos transgeracionais parecem ser explicados por mutações na maquinária epigenética, com associações entre a nutrição intrauterina e o desenvolvimento de doenças crônicas não transmissíveis na vida adulta^8-10,22. Os efeitos da nutrição e do estilo de vida durante a infância, na programação da evolução nutricional desfavorável e do risco de doenças crônicas não transmissíveis são demonstrados em diversos estudos^5-7,11,17.

Recentemente, três hipóteses foram propostas para explicar os efeitos da nutrição na programação da obesidade e suas comorbidades. A primeira hipótese sugere que a exposição intrauterina a um excesso de nutrientes, principalmente de glicose, provoca alterações permanentes no feto que levam à obesidade na vida pós-natal. Evidências científicas sugerem que a obesidade materna e o ganho de peso excessivo na gravidez se associam de modo independente ao risco de obesidade na infância, corroborando, assim, a primeira hipótese²⁴.

O estado nutricional da mãe influencia a quantidade e a qualidade de nutrientes que chegam ao feto, representando um determinante potencial da programação metabólica e da composição corporal^17,20,25. Nesse sentido, a presença de obesidade ou de diabetes mellitus durante a gestação foi associada à hiperinsulinemia fetal, aumento da morbimortalidade perinatal, aumento da adiposidade corporal, desenvolvimento futuro de obesidade, intolerância à glicose, hipertensão arterial, dislipidemia e síndrome metabólica^19,26-27.Portanto, melhorar o controle glicêmico ou reduzir a resistência insulínica durante a gravidez, através da alimentação balanceada e de exercícios físicos regulares, pode modificar o crescimento fetal e diminuir o risco de obesidade na infância²⁸.

A obesidade materna também foi associada a alterações no metabolismo e transporte dos ácidos graxos através da placenta, sem afetar o crescimento fetal. No entanto, essas alterações podem modificar o metabolismo do feto interferindo na formação e distribuição do tecido adiposo e na sua predisposição para desenvolver doenças cardiometabólicas futuras^20,22,29.

Um estudo demonstrou que o aconselhamento dietético de mães durante a gravidez e amamentação não foi associado aos níveis séricos de lipídios de seus filhos entre um e quatro anos de idade. Mas, por outro lado, o consumo de ácidos graxos monoinsaturados por essas crianças correlacionou-se com valores de apolipoproteína A-I, havendo, também, uma correlação negativa entre consumo de ácidos graxos poliinsaturados e apolipoproteína B, indicando, dessa forma, a intervenção da dieta nas diferentes fases da vida³⁰.

A segunda hipótese propõe uma associação entre o ganho rápido de peso na infância e o aumento do risco de obesidade futura e doenças associadas³¹. Há indicativos de que o maior consumo de proteínas contribui para o aumento dos níveis plasmáticos e teciduais de insulin-releasing amino acids, insulina e insulin-like growth factor 1, com consequente aumento do ganho de peso e da atividade adipogênica³². Reforça essa hipótese o fato de crianças em aleitamento materno terem um risco aproximadamente 20% menor de desenvolver obesidade futura, quando comparadas àquelas em uso de fórmula infantil. Esse efeito protetor pode estar associado ao menor conteúdo de proteína no leite humano, quando comparado às fórmulas infantis convencionais³³.

Além disso, existem evidências dos efeitos benéficos da amamentação exclusiva na redução dos fatores de risco para doença cardiovascular como dislipidemia, hipertensão arterial, diabetes mellitus tipo 2, intolerância à glicose e excesso de peso^34-36. O aleitamento materno exclusivo até os seis meses promove, ainda, um crescimento ótimo, desenvolvimento neurocognitivo e resistência a infecções, estando associado à saúde cardiovascular na infância e na vida adulta³⁷.

Por outro lado, as práticas alimentares inadequadas nos primeiros anos de vida podem levar à subnutrição, retardo do crescimento, aumento do risco de morbimortalidade na infância e, consequentemente, ao aumento do risco futuro de doenças crônicas não transmissíveis³⁸. Práticas inadequadas de alimentação complementar e seus determinantes sociodemográficos e culturais foram associados ao maior consumo de energia e maior índice de peso por estatura em crianças, com efeito potencial na modulação do risco de obesidade infantil³⁹.

Huh et al.⁴⁰ verificaram que a introdução de alimentos complementares em crianças menores de quatro meses foi associada ao risco seis vezes maior de obesidade aos três anos de vida. Foi observada, também, uma associação entre a duração do aleitamento materno, introdução precoce de alimentos sólidos e o aumento do risco de obesidade na infância⁴¹.

A distribuição adequada dos macronutrientes provenientes da alimentação complementar, introduzida a partir dos seis meses de idade, deve potencializar o crescimento adequado da infância à adolescência e prevenir os fatores de risco para o desenvolvimento de doenças crônicas não transmissíveis na vida adulta²⁵. A ingestão de 4 a 5 g/Kg/dia de proteína, por crianças de oito a 24 meses, está associada ao aumento do risco futuro de sobrepeso⁴², do mesmo modo que o consumo excessivo de sódio na primeira infância pode levar ao desenvolvimento tardio de doença cardiovascular⁴³. Não foram observadas evidências da associação entre ingestão de gorduras e aumento subsequente de peso e adiposidade corporal em crianças⁴⁴, mas o consumo de alimentos com alta densidade energética pode induzir o ganho excessivo de peso⁴⁵.

A última hipótese sugere que a incompatibilidade entre o desenvolvimento pré e pós-natal subótimo e um ambiente obesogênico na infância estão relacionados à maior predisposição à obesidade e outras comorbidades futuras. Essa associação pode ser atribuída a um estímulo ou insulto, em um período crítico do desenvolvimento, no qual o feto produz o fenótipo mais adequado à sua sobrevivência, o que leva ao desenvolvimento de adaptações anatômicas, endócrinas e/ou metabólicas irreversíveis, com consequências tardias que podem se manifestar na infância ou na vida adulta,^5,12-13 em especial, em um contexto social de maior vulnerabilidade²¹.

Mudanças na composição celular de tecidos, induzidas por condições intrauterinas subótimas, podem influenciar a função fisiológica pós-natal. Evidências sugerem que o fígado pode representar um orgão alvo para a programação metabólica, passando por mudanças epigenéticas, funcionais e estruturais, após exposição a um ambiente intrauterino desfavorável, que podem aumentar o risco futuro de doenças cardiometabólicas⁴⁶.

Recém-nascidos, pequenos para idade gestacional e com déficit estatural na infância, têm um risco aumentado para desenvolver doenças cardiovasculares na vida adulta, especialmente quando o déficit estatural é seguido por ganho de peso aumentado⁴⁷. Desta forma, a avaliação de rotina do crescimento linear e o monitoramento do ganho de peso nos primeiros dois a três anos de vida são potenciais estratégias para controle da obesidade infantil e para prevenção das doenças crônicas não transmissíveis, dentre elas, as doenças cardiovasculares¹⁴.

Do mesmo modo, a correlação do peso ao nascer e fatores de risco para doença cardiovascular têm sido estudada nas últimas décadas. O baixo peso ao nascer foi associado ao desenvolvimento tardio de um conjunto de desordens que inclui adiposidade abdominal, hipertensão arterial, dislipidemia, resistência à insulina, hiperinsulinemia, intolerância à glicose, diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólica e doença cardiovascular^15,48-50. A macrossomia fetal também foi associada ao desenvolvimento tardio de obesidade, diabetes mellitus tipo 2 e dislipidemia⁵¹.

Os mecanismos genéticos envolvidos na gênese da obesidade ainda não estão totalmente esclarecidos, mas os principais objetivos da pesquisa epigenética em relação à obesidade consistem em: a) buscar marcadores epigenéticos para prever futuros problemas de saúde ou detectar os indivíduos em maior risco; b) entender os fatores ambientais relacionados com a obesidade que podem modular a expressão do gene, afetando mecanismos epigenéticos; c) estudar novas estratégias terapêuticas com base em agentes nutricionais ou farmacológicos que podem modificar marcas epigenéticas⁵².

Assim, os estudos evidenciam que a nutrição intrauterina e pós-natal e o estilo de vida podem interferir na programação da saúde e do risco futuro de obesidade e de doenças crônicas. Essas evidências atuais devem ser consideradas na formulação de políticas públicas voltadas para reverter os índices crescentes de obesidade e outras comorbidades precoces e tardias. Estudos futuros são necessários para avaliar o impacto da alimentação infantil e, em especial, do aleitamento materno, da alimentação complementar e da composição de fórmulas infantis, na redução do risco de obesidade e outras doenças associadas nas gerações subsequentes.

Da mesma forma, deve-se valorizar as diretrizes políticas relacionadas ao pré-natal de qualidade, no sentido de se prevenir os insultos intrauterinos e um seguimento adequado no período peri e pós-natal, para identificar e corrigir riscos associados às doenças crônicas não transmissíveis na idade adulta.

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Anexos

Autores

Janine Pereira da Silva: DOUTORADO/UFMG – (ESTUDANTE DE PÓS-DOUTORADO).

Joel Alves Lamounier: Doutor. Departamento de Pediatria. Universidade Federal de São João Del Rei (UFSJ), São João Del Re i, MG, Brasil. – (Chefe do Departamento de Medicina da Universidade Federal de São João Del Rei (UFSJ), São João Del Re i, MG, Brasil.).

Gillyane Nico Cremasco: Graduanda de Medicina. Escola Superior de Ciências da Santa Casa de Misericórdia de Vitória (EMESCAM), Vitória, ES, Brasil. – (Graduanda de Medicina.).

Valmin Ramos-Silva: Doutor. Mestrado em Políticas Públicas e Desenvolvimento Local. Escola Superior de Ciências da Santa Casa de Misericórdia de Vitória (EMESCAM), Vitória, ES, Brasil. – (Pró-Reitor em pesquisa da Escola Superior de Ciências da Santa Casa de Misericórdia de Vitória (EMESCAM), Vitória, ES, Brasil.).