EFEITOS CARDÍACOS E NA PRESSÃO ARTERIAL DA EXPOSIÇÃO AO CHUMBO

Resumo

Objetivo: Construir uma revisão sobre os efeitos cardíacos e na pressão arterial da exposição ao chumbo. Método: trata-se de uma revisão narrativa estruturada em três fases distintas: 1) elaboração da pergunta norteadora: “Quais os efeitos cardíacos e na pressão arterial da exposição ao chumbo?”; 2) amostragem na literatura e seleção dos estudos; 3) análise crítica dos estudos selecionados. Resultados: obteve-se o apontamento de diversos aspectos relacionados aos efeitos cardíacos e sobre a pressão arterial da exposição ao chumbo, dentre eles: hipertensão arterial, desregulação autonômica, desregulação da contratilidade miocárdica, aumento da sobrecarga ventricular, aumento da pós-carga e da pressão de pulso. Ainda, as evidências são sugestivas de associação entre exposição ao chumbo e mortalidade por causas cardiovasculares, particularmente relacionada à doença cardíaca isquêmica. Conclusão: os estudiosos pela temática alertam para que a exposição ao chumbo seja arrazoada como um fator de risco cardiovascular

Introdução

O chumbo é um metal tóxico e um poluente ambiental usado na fabricação de baterias, tintas, cerâmicas, cristais, cabos, munições e produtos de alta tecnologia, como protetores de reatores nucleares e finas placas de componentes eletrônicos.¹

Apesar de diversos países adotarem medidas para reduzir a emissão de chumbo, a contaminação ambiental, por este metal, ainda se mantém como um problema de saúde pública.² A Organização mundial de saúde (OMS) estima que 140.000 pessoas morram, a cada ano, devido à contaminação por este metal, além de causar 600.000 casos de perda intelectual em crianças.²

Vários estudos documentaram os efeitos adversos da exposição ao chumbo na população adulta e em crianças.^3-5 Crianças jovens são particularmente vulneráveis aos efeitos tóxicos e, em determinadas situações, permanentes, do chumbo, especialmente por afetar o sistema nervoso.⁶ Em adultos, os estudos apontam uma associação entre a concentração sanguínea de chumbo e desenvolvimento de hipertensão arterial, distúrbios gastrointestinais, assim como disfunções renal e cardiovascular.^1,6

Considerando o potencial tóxico do chumbo, o presente artigo busca compilar informações da literatura científica e fundamentar a construção de uma referência acerca da toxicidade cardíaca e os efeitos sobre a pressão arterial na exposição a este metal.

Método

Trata-se de uma revisão narrativa relacionada à toxicidade cardíaca e aos efeitos na pressão arterial da exposição ao chumbo. Optou-se por este tipo de revisão de literatura a qual possibilita a incorporação de evidências por conveniência, por uma expertise na temática, de forma a construir um corpo de conhecimento sobre um determinado tema de relevância científica.

O processo de revisão foi sistematizado em três fases distintas, sendo a primeira delas relativa à elaboração da pergunta norteadora: “Quais os efeitos cardíacos e na pressão arterial da exposição ao chumbo?”. A segunda fase correspondeu à amostragem na literatura, que procurou incluir a maior variedade possível de produtos identificados e garantir a variedade e amplitude dos resultados.

Neste sentido, foi realizada seleção eletrônica nas bases de dados da LILACS (Literatura Latino-Americana e do Caribe) e MEDLINE (National Library of Medicine, Estados Unidos). A busca eletrônica foi realizada através das seguintes combinações de Descritores em Ciências da Saúde (DeCS): “lead; toxicity; heart; arterial pressure”, e se baseou na adoção dos seguintes critérios de inclusão: a indexação de estudos nas respectivas bases de dados nos idiomas português, inglês e espanhol. Foram definidos como critérios de exclusão: produções sem disponibilidade do texto na íntegra ou com tema central do estudo não relacionado à temática toxicidade cardíaca e efeitos na pressão arterial na exposição ao chumbo.

A terceira fase desta revisão consistiu na análise crítica dos estudos selecionados. A tomada de decisão quanto à inclusão ou rejeição dos estudos foi baseada na leitura de títulos dos estudos selecionados, seguida pela análise crítica dos resumos, tendo sido rejeitados os estudos com tema central não relacionado à temática proposta para a revisão. Em uma segunda análise, procedeu-se a verificação de conteúdos na íntegra, que foi norteada pela técnica de análise temática para identificação das ideias centrais apresentadas.

Resultados/Discussão

Com o intuito de informar e contribuir para análises e debates acerca dos efeitos da exposição ao chumbo, sobre o coração e a pressão arterial, os conteúdos que compõem a revisão foram estratificados nas categorias dispostas a seguir.

– Exposição ao chumbo e hipertensão arterial

Os estudos populacionais dos efeitos cardiovasculares do chumbo estão focados no desenvolvimento de hipertensão arterial, enquanto os estudos com animais experimentais procuram elucidar os mecanismos envolvidos nas alterações cardiovasculares.^4,7-12

Diversos estudos clínicos e epidemiológicos apontam uma associação entre a exposição ao chumbo e altos valores pressóricos, no entanto, somente recentemente, foi demonstrado que a concentração sanguínea de chumbo inferior aos limites considerados seguros à saúde humana^{13, 14} ou a exposição a uma única dose do metal¹⁵ são capazes de elevar a pressão arterial sistólica de animais experimentais.

Acredita-se que a patogênese da toxicidade do chumbo no desenvolvimento da hipertensão arterial seja multifatorial, por: alterar a homeostasia do cálcio;^9,14,16 promover hiperatividade simpática;^14,17 induzir aumento de atividade do sistema renina-angiotensina;^15,18 deprimir as reservas antioxidantes do organismo e/ou aumentar a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) resultando em estresse oxidativo;^7,19,20 alterar a resposta vascular frente a agentes vasoativos;^13,21 promover danos endoteliais,  reduzir a biodisponibilidade do óxido nítrico e aumentar os níveis de endotelina;^11,22 além de induzir danos renais.²³

– Exposição ao chumbo e desregulação autonômica

O desbalanço autonômico, caracterizado pela hiperatividade do sistema simpático e hipoatividade do sistema parassimpático, está associado com várias condições patológicas que podem favorecer o surgimento ou agravar as doenças cardiovasculares.^24-28 Alguns estudos clinicos e animais têm focado no sistema simpático como um possível mediador da hipertensão e das doenças cardiovasculares induzidas pela exposição ao chumbo.

GUMP et al,²⁵ estudaram a resposta cardiovascular ao estresse agudo em crianças expostas a baixas concentrações pré-natais de chumbo e a baixas concentrações deste metal durante a infância. Estes autores mostraram que as maiores concentrações sanguíneas de chumbo estão associadas às maiores pressões sistólicas e ao aumento da resistência vascular periférica e, consequentemente, ao aumento da sobrecarga cardíaca. Ainda, a concentração sanguínea de chumbo foi associada à redução do volume sistólico e do débito cardíaco, respostas estas, associadas à redução na desregulação autonômica cardíaca.²⁶

Estudando adultos, PARK e colaboradores demonstraram que pessoas expostas cronicamente ao chumbo podem ser mais sensíveis à disfunção autonômica cardíaca.^27,28 Em animais experimentais, a hiperatividade simpática e suas consequências inotrópicas e cronotrópicas, na exposição ao chumbo, já estão bem documentadas.^9,14,17 A elevação da norepenifrina plasmática e a redução da densidade dos receptores β-adrenérgicos são os dois mecanismos mais bem relatados na interferência na regulação autonômica da exposição ao chumbo.

– Exposição ao chumbo e elevação da pressão de pulso

A exposição crônica ao chumbo está associada ao aumento da pressão de pulso, um marcador de rigidez arterial e um indicador de doenças cardiovasculares. ZANGH e colaboradores²⁹ estudaram 619 participantes do “Normative Aging Study” nos Estados Unidos da América e demonstraram que o polimorfismo do gene H63D da hemocromatose (que pode alterar a deposição de chumbo e, consequentemente, seu efeito cardiotóxico), aumentam a susceptibilidade aos efeitos deletérios do chumbo na pressão de pulso. O alargamento da pressão de pulso está atribuído à progressiva rigidez arterial e à consequente alteração na estrutura e função vascular com degradação da elastina, aumento do colágeno, calcificação e aterosclerose. Efeitos estes possibilitados por mecanismos pró-oxidativos ou pró-inflamatórios, que ocorrem na exposição ao chumbo, uma vez que o chumbo induz estresse oxidativo e este pode promover danos diretos nos diferentes órgãos e sistemas, inclusive no próprio coração.³⁰ Os mecanismos pelos quais o chumbo induz estresse oxidativo incluem a peroxidação lipídica nas membranas, os danos no DNA e no sistema antioxidante do organismo resultando na maior geração e/ou disponibilidade de radicais livres.^7,21,31

– Exposição ao chumbo e distúrbios na contratilidade miocárdica

Vassallo et al,³² estudaram preparação de tiras isoladas de ventrículo direito submetidas à exposição aguda ao chumbo, registraram redução da força isométrica e apontam o chumbo como um fator de risco capaz de alterar o funcionamento cardíaco. Posteriormente, Fioresi et al,⁹ investigaram os efeitos agudos do chumbo na contração isométrica de músculos papilares isolados do ventrículo esquerdo de ratos e demonstraram que o aumento da pressão ventricular, induzida pela exposição aguda ao chumbo, possui, além do envolvimento vascular, alterações diretas na contratilidade miocárdica.

Fioresi et al,¹⁴ mostraram que uma concentração sanguínea de chumbo, inferior aos limites considerados seguros, resulta em aumento da pressão arterial, da FC e do inotropismo ventricular esquerdo, além de promover alterações no ciclo de cálcio do cardiomiócito, o que pode contribuir com os efeitos deletérios deste metal no coração.

A figura 1 esquematiza os mecanismos pelos quais o chumbo, no modelo de tratamento utilizado por Fioresi et al,¹⁴ altera o ciclo de cálcio no cardiomiócito: há maior influxo de cálcio transarcolemal, entretanto este maior influxo não resulta em inotropismo positivo, uma vez que a bomba de cálcio do retículo sarcoplasmático (SERCA 2) encontra-se dessensibilizada e o trocador sódio-cálcio (NCX) promove a extrusão destes íons da célula.

Figura 1: Mecanismo proposto pelo qual a exposição ao chumbo altera o ciclo de cálcio no cardiomiócito. 1: O chumbo promove maior influxo de cálcio transarcolemal; 2: Há aumento da [Ca]_i; 3: Há dessensibilização da SERCA 2 e menor recaptação de cálcio; 4: Consequentemente, o aumento da [Ca]_i ativa o NCX a remover o cálcio citosólico; 5: O aumento da atividade do NCX resulta em aumento da [Na]_i, que por sua vez, ativa a NKA.

- Exposição ao chumbo e mortalidade cardiovascular

Diversos estudos associam a concentração sanguínea de chumbo à mortalidade. Weisskopf et al,³³ estudaram 868 homens participantes do “Normative Aging Study” nos Estados Unidos da América e encontraram uma associação entre o conteúdo ósseo de chumbo e a mortalidade cardiovascular na população exposta cronicamente a baixas concentrações sanguíneas deste metal. Esta associação entre exposição ao chumbo e mortalidade por causas cardiovasculares está, particularmente, relacionada à doença cardíaca isquêmica.³⁴ Apesar de a doença isquêmica cardíaca ser multifatorial, a exposição ao chumbo pode representar um fator de risco que contribua para este desfecho.³⁴

São vários os efeitos cardiovasculares deletérios desencadeados pela exposição ao chumbo que, em associação, podem culminar no aumento da mortalidade cardiovascular.⁴ Dentre esses efeitos, estão: interferência na contratilidade cardíaca^9,14,32 aumento do tônus vascular e da resistência periférica;¹⁹ estimulação do sistema renina-angiotensina;^15,18 redução na disponibilidade de óxido nítrico e aumento do estresse oxidativo;^13,35 interferência no controle autonômico cardíaco.³⁶

Conclusão

O chumbo possui efeitos tóxicos sobre o coração e a exposição a este metal pode ser considerada um fator de risco cardiovascular, uma vez que vários estudos apontam uma relação causal entre esta exposição e o desenvolvimento de hipertensão arterial.

Há evidências suficientes de que a exposição crônica ao chumbo possui efeitos deletérios cardíacos por afetar a regulação autonômica e promover sobrecarga ventricular, por aumentar a pós-carga e aumentar a pressão de pulso. Ainda, as evidências são sugestivas de associação entre exposição ao chumbo e mortalidade por causas cardiovasculares, particularmente, relacionada à doença cardíaca isquêmica.

Embora haja necessidade de novas pesquisas, especialmente clínicas e epidemiológicas para que se esclareçam os efeitos e os mecanismos envolvidos com a cardiotoxicidade do chumbo é fundamental que os Órgãos Públicos responsáveis façam uma releitura dos valores seguros de exposição e que a investigação da exposição a este metal seja incluída como rotina na investigação cardiovascular, especialmente em trabalhadores ocupacionalmente expostos ao chumbo.

Referências

1. Koh DH , Locke SJ, Chen YC, Purdue MP, Friesen MC. Lead exposure in US worksites: A literature review and development of an occupational lead exposure database from the published literature. Am J Ind Med. 2015 Jun, 58(6): 605–16.
2. World Health Organization (WHO). (2014) International Lead Poisoning Prevention Week 2014. Disponível em: . Acesso em 09/Dez/2015.
3. Den HE, Nawrot T, Staessen JA. The relationship between blood pressure and blood lead in NHANES III. J Hum Hypertens. 2002 Aug;16(8):563-8.
4. Navas-Acien A, Guallar E, Silbergeld EK, Rothenberg SJ. Lead Exposure and Cardiovascular Disease- A Systematic Review. Environ Health Perspect. 2007 Mar;115(3):472-82.
5. Vupputuri S, He J, Muntner P, Bazzano LA, Whelton PK, Batuman V. Blood Lead Level Is Associated With Elevated Blood Pressure in Blacks. Hypertension. 2003 Mar;41(3):463-8.
6. World Health Organization (WHO). (2015) Lead Poising and health. Disponível em: . Acesso em 09/Dez/2015.
7. Farmand F, Ehdaie A, Roberts CK, Sindhu RK. Lead-induced dysregulation of superoxide dismutases, catalase, glutathione peroxidase, and guanylate cyclase. Environ Res. 2005 May;98(1):33-9.
8. Sharifi AM, Darabi R, Akbarloo N, Larijani B, Khoshbaten A. Investigation of circulatory and tissue ACE activity during development of lead-induced hypertension. Toxicol Lett. 2004 Nov 2;153(2):233-8.
9. Fioresi M, Furieri LB, Simões MR, Ribeiro RF Jr, Meira EF, Fernandes AA, Stefanon I, Vassallo DV. Acute exposure to lead increases myocardial contractility independent of hypertension development. Braz J Med Biol Res. 2013 Feb;46(2):178-85.
10. Fiorim J, Ribeiro RF Jr, Azevedo BF, Simões MR, Padilha AS, Stefanon I, et al. Activation of K+ channels and Na+/K+ ATPase prevents aortic endothelial dysfunction in 7-day lead-treated rats. Toxicol Appl Pharmacol. 2012 Jul 1;262(1):22-31.
11. Silveira EA, Siman FD, de Oliveira Faria T, Vescovi MV, Furieri LB, Lizardo JH, et al..Low-dose chronic lead exposure increases systolic arterial pressure and vascular reactivity of rat aortas. Free Radic Biol Med. 2014 Feb;67:366-76.
12. Simões MR, Aguado A, Fiorim J, Silveira EA, Azevedo BF, Toscano CM, et al. MAPK pathway activation by chronic lead-exposure increases vascular reactivity through oxidative stress/cyclooxygenase-2-dependent pathways. Toxicol Appl Pharmacol. 2015 Mar 1;283(2):127-38.
13. Fiorim J, Ribeiro Júnior RF, Silveira EA, Padilha AS, Vescovi MV, de Jesus HC, et al. Low-level lead exposure increases systolic arterial pressure and endothelium-derived vasodilator factors in rat aortas. PLoS One. 2011 Feb 25;6(2):e17117.
14. Fioresi M, Simões MR, Furieri LB, Broseghini-Filho GB, Vescovi MV, et al. Chronic lead exposure increases blood pressure and myocardial contractility in rats. PLoS One. 2014 May 19;9(5):e96900.
15. Simões MR, Ribeiro Júnior RF, Vescovi MV, de Jesus HC, Padilha AS, Stefanon I, et al. Acute lead exposure increases arterial pressure: role of the renin-angiotensin system. PLoS One. 2011 Apr 11;6(4):e18730.
16. Valencia I, Castillo EE, Chamorro G, Bobadilla RA, Castillo C. Lead induces endothelium- and Ca2+- independent contraction in rat aortic rings. Pharmacol Toxicol. 2001 Oct;89(4):177-82.
17. Carmignani M, Volpe AR, Boscolo P, Qiao N, Di Gioacchino M, Grilli A, et al. Catecholamine and nitric oxide systems as targets of chronic lead exposure in inducing selective functional impairment. Life Sci. 2000 Dec 15;68(4):401-15.
18. Sharifi AM, Darabi R, Akbarloo N, Larijani B, Khoshbaten A. Investigation of circulatory and tissue ACE activity during development of lead-induced hypertension. Toxicol Lett. 2004 Nov 2;153(2):233-8.
19. Silveira EA, Lizardo JH, Souza LP, Stefanon I, Vassallo DV. Acute lead-induced vasoconstriction in the vascular beds of isolated perfused rat tails is endothelium-dependent. Braz J Med Biol Res. 2010 May;43(5):492-9.
20. Nunes KZ, Nunes DO, Silveira EA, Almenara Cruz Pereira C, Broseghini Filho GB, Vassallo DV, et al. Chronic lead exposure decreases the vascular reactivity of rat aortas: the role of hydrogen peroxide. PLoS One. 2015 Mar 25;10(3):e0120965
21. Zhang LF, Peng SQ, Wang S. Influence of lead (Pb2+) on the reactions of in vitro cultured rat aorta to 5-hydroxytryptamine. Toxicol Lett. 2005 Oct 15;159(1):71-82.
22. Grizzo LT, Cordellini S. Lead Exposure Affects Nitric Oxide and Cyclooxygenase Pathways in Aorta of Weaned Rats. Toxicol Sci. 2008 May;103(1):207-14.
23. Roncal C, Mu W, Reungjui S, Kim KM, Henderson GN, Ouyang X, et al. Lead, at low levels, accelerates arteriolopathy and tubulointerstitial injury in chronic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol. 2007 Oct;293(4):F1391-6.
24. Thayer JF, Yamamoto SS, Brosschot JF. The relationship of autonomic imbalance, heart rate variability and cardiovascular disease risk factors. Int J Cardiol. 2010 May 28;141(2):122-31.
25. Gump BB, Stewart P, Reihman J, Lonky E, Darvill T, Matthews KA, et al. Prenatal and early childhood blood lead levels and cardiovascular functioning in 9 1/2 year old children. Neurotoxicol Teratol. 2005 Jul-Aug;27(4):655-65.
26. Gump BB, Mackenzie JA, Bendinskas K, Morgan R, Dumas AK, Palmer CD, et al. Low-level Pb and Cardiovascular Responses to Acute Stress in Children: The Role of Cardiac Autonomic Regulation. Neurotoxicol Teratol. 2011 Mar-Apr;33(2):212-9.
27. Park SK, Schwartz J, Weisskopf M, Sparrow D, Vokonas PS, Wright RO, et al. Low-Level Lead Exposure, Metabolic Syndrome, and Heart Rate Variability: The VA Normative Aging Study. Environ Health Perspect. 2006 Nov;114(11):1718-24.

28. Park SK, O’Neill MS, Vokonas PS, Sparrow D, Wright RO, Coull B, et al. Air Pollution and Heart Rate Variability: Effect Modification by Chronic Lead Exposure. Epidemiology. 2008 Jan;19(1):111-20.
29. Zhang A, Park SK, Wright RO, Weisskopf MG, Mukherjee B, Nie H, et al. HFE H63D Polymorphism as a Modifier of the Effect of Cumulative Lead Exposure on Pulse Pressure: The Normative Aging Study. Environ Health Perspect. 2010 Sep;118(9):1261-6.
30. Ahamed M, Siddiqui MK.Low lead exposure and oxidative stress: Current opinions. Clin Chim Acta. 2007 Aug;383(1-2):57-64.
31. Courtois E, Marques M, Barrientos A, Casado S, López-Farré A. Lead-Induced Downregulation of Soluble Guanylate Cyclase in Isolated Rat Aortic Segments Mediated by Reactive Oxygen Species and Cyclooxygenase-2. J Am Soc Nephrol. 2003 Jun;14(6):1464-70.
32. Vassallo DV, Lebarch EC, Moreira CM, Wiggers GA, Stefanon I. Lead reduces tension development and the myosin ATPase activity of the rat right ventricular myocardium. Braz J Med Biol Res. 2008 Sep;41(9):789-95.
33. Weisskopf MG, Jain N, Nie H, Sparrow D, Vokonas P, Schwartz J, et al. A Prospective Study of Bone Lead Concentration and Death From All Causes, Cardiovascular Diseases, and Cancer in the Department of Veterans Affairs Normative Aging Study. Circulation. 2009 Sep 22;120(12):1056-64.
34. Jain NB, Potula V, Schwartz J, Vokonas PS, Sparrow D, Wright RO, et al. Lead levels and ischemic heart disease in a prospective study of middle-aged and elderly men: the VA Normative Aging Study. Environ Health Perspect. 2007 Jun;115(6):871-5.
35. Vaziri ND, khan M. Interplay of reactive oxygen species and nitric oxide in the pathogenesis of experimental lead-induced hypertension. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2007 Sep;34(9):920-5.
36. Simões MR, Preti SC, Azevedo BF, Fiorim J, Freire DD Jr, Covre EP, et al. Low-level Chronic Lead Exposure Impairs Neural Control of Blood Pressure and Heart Rate in Rats. Cardiovasc Toxicol. 2016 Jun 7.

Autores

Mirian Fioresi¹; Maylla Ronacher Simões²; Karolini Zuqui Nunes³; Jonaína Fiorim⁴; Edna Aparecida Almeida⁵

¹Doutora em Ciências Fisiológicas pelo Programa de Pós-Graduação em Ciências Fisiológicas da Universidade Federal do Espírito Santo, PPGCF-UFES; Professora do Departamento de Enfermagem, UFES, Brasil.

²Doutora em Ciências Fisiológicas pelo PPGCF-UFES; Pós-doutoranda do PPGCF-UFES.

³Mestre em Ciências Fisiológicas pelo PPGCF-UFES; Doudoranda do PPGCF-UFES.

^4,5Doutoras em Ciências Fisiológicas pelo PPGCF-UFES; Fisioterapeutas do Hospital Universitário Cassiano Antônio Moraes, HUCAM.